مستشفى فودا للسرطان في كوانغتشو

　　تاريخ المؤلف： 2013-11-25

　　يواجه علاج السرطان تحديات كبيرة. يعيش مرضى السرطان العاديون فترة أطول خلال أشهر، وليس سنوات. العلاج الكيميائي يعمل بشكل جيد فقط في حوالي 7% من حالات السرطان، وبالنسبة لمعظم أنواع السرطان الصلبة التقدمية، فإنه لا يطيل فترة البقاء على قيد الحياة. كان تطبيق الأدوية المستهدفة الجزيئية سبباً في تعزيز علاج السرطان على المستوى الشخصي. ويتمتع جليفيك بتأثيرات خاصة على سرطان الدم النقوي المزمن (CML) وأورام انسجة المعدة، ولكن الأدوية الأخرى لا تزال صعبة لإطالة بقاء المريض على قيد الحياة بشكل فعال. يحفز العلاج المناعي التوازن المناعي لتطبيق تقنية المناعة المتعددة بشكل مشترك، بما فيها خلايا T (T-plus) ولقاح الخلايا الجذعية وغيرها. من الناحية النظرية، يمكن تحويل السرطان إلى مرض مزمن ويمكن السيطرة عليه.العلاج التدخلي الأوعية الدموية هو تقنية علاج السرطان التي تحصل على أقصى تركيز دوائي موضعي من خلال الأدوية الكيميائية قليلة الجرعة. وهذه التقنية يمكن استئصال الورم الصغير الحجم والمتكرر الحدوث. علاج بالتجميد هو تقنية الاستئصال الموضعي. لا يمكن لعلاج التجميد اجتثاث أنسجة السرطان في الموقع الأصلي فقط، بل يمكن حفز مناعة جهازية مضادة الورم لإزالة الآفات المتبقية والنقيلية وتقليل أومنع الانتكاسة. يشكل إلى نموذج العلاج "3C+P " الجمع بين علاج التجميد والعلاج التدخلي الأوعية الدموية والعلاج المناعي المشترك مع تطبيق شخصي حسب الظروف المحددة للمريض. يمكن اعتبار تطبيق العلاج الذي يجمع بين العلاج الموضعي والعلاج الجهازي، إستراتيجية لإطالة وقت الحياة لمرضى السرطان في المرحلة المتقدمة.

　　العلاج المناعي المشترك(Combined immunotherapy for cancer，CIC)

　　في عشر سنوات سابقة، لقد تم اكتساب الكثير حول كيفية عمل الجهاز المناعي على السرطان وتأثيره على مسار المرض. يعد توضيح مرحلة التوازن للمراقبة المناعية للسرطان أو المناعية علامة فارقة في هذا التقدم. وفقا لنظرية التعديل المناعي للسرطان، هناك صراع بين السرطان وجهاز المناعة، هناك ثلاث نهايات مختلفة： الأول هو أن جهاز المناعة يقضي على السرطان ويدمره، والثاني هو خلق التوازن بين جهاز المناعة والخلايا السرطانية، والتحكم في نموها وليس القضاء عليها. ثالثًا، تفلت الخلايا السرطانية من الجهاز المناعي وتصبح أكثر خبيثة.

　　قد يكون التوازن هو الحالة الأكثر شيوعًا للتفاعلات المناعية للورم. خلال هذه الفترة، يكون الخلايا السرطانية حالة "النوم" (dormancy). يمكن حفز هذا التوازن المناعي بشكل مصطنع من خلال تطبيق العلاج المناعي، مما حول السرطان إلى المرض المزمن الذي يمكن التحكم على نموه بالأدوية لمدى طويل، مثل ارتفاع ضغط الدم ومرض السكري وغيرها من الأمراض الخطيرة الأخرى.

　　ينقسم العلاج المناعي إلى ثلاثة أشكال حاليا، بما فيها ： الأول هو طرق غير محددة لتحفيز جهاز المناعة، الثاتي هو العلاج المناعي النشط، مثل استخدام مستضدات الورم لحث الجهاز المناعي على إنتاج استجابات مناعية مقابلة خاصة بالورم. من الناحية النظرية، هذا العلاج المناعي ليس العلاج المثالي للسرطان فقط، بل هو يمكن تشكيل اللقاح لمنع حدوث السرطان. ولكن تأثير العلاج السريري لا يزال غير مثالي حتى اليوم. الثالث هو العلاج بالتبني للخلايا المناعية الذي يعتبره العلاج الأكبر الفعالية.

　　الجهاز المناعي عبارة عن شبكة معقدة. إن عدم التجانس وعدم الاستقرار الجيني للخلايا السرطانية يجعل من الصعب على نوع أو أكثر من أنواع الجهاز المناعي مهاجمة جميع الخلايا السرطانية بفعالية. الجمع بين تقنيات المناعة المختلفة، بما في ذلك الخلايا التائية، ولقاحات DC، وMBV وLDN، لتشكيل علاج مناعي مشترك للسرطان (CIC)، قد ينتج عنه تأثيرات علاجية مضافة أو تآزرية.

　　العلاج التدخلي الأوعية الدموية (cancer microvascular intervention，CMI)

　　إن العلاج التدخلي الأوعية الدموية تقنية تدخلية حديثة تستخدم أدوية كيميائية قليلة الجرعة للحصول على الحد الأقصى للتركيز الموضعي المضاد للسرطان. تُستخدم عمليات خاصة لصياغة مجموعة متنوعة من أدوية العلاج الكيميائي في جزيئات نانوية أو صغيرة بحجم ميكرون. ثم وفقًا للطريقة التداخلية، يتم إدخال القسطرة في شريان إمداد الورم بالدم ويتم إعطاء الدواء. سوف تخترق جزيئات صغيرة من أدوية العلاج الكيميائي بشكل انتقائي أنسجة الورم وتحافظ على تركيزات عالية لفترة طويلة. المبدأ هو： هناك العديد من الفجوات بين الخلايا البطانية في الشعيرات الدموية الورمية، في حين أن ترتبط الخلايا البطانية الشعرية الطبيعية بإحكام. ولذلك، تخترق جزيئات العلاج الكيميائي النانوي التي يتم حقنها من خلال القنية التداخلية فجوة أنسجة الورم، مما يتسبب في زيادة الضغط الأسموزي للأنسجة. ونتيجة لذلك، يختفي فرق الضغط بين النهاية الشريانية والنهاية الوريدية للشعيرات الدموية للورم، ويتوقف تدفق الدم للشعيرات الدموية للورم، وتتحرك الجسيمات ببطء في أنسجة الورم، مما يتسبب في بقاء أدوية العلاج الكيميائي في أنسجة الورم لمدة وقت طويل. وأدوية العلاج الكيميائي التي تصل إلى الشعيرات الدموية الطبيعية سوف تتدفق مع تدفق الدم لأن الجزيئات النانوية صغيرة جدًا بحيث لا تسبب انسداد الشعيرات الدموية. بالإضافة إلى ذلك، فإن جرعة أدوية العلاج الكيميائي صغيرة جدًا، لذلك لن تسبب الكثير من الضرر للأنسجة الطبيعية، والآثار الجانبية الجهازية صغيرة جدًا.

　　افترض أن مريض سرطان الرئة يزن 60 كجم وكتلة الورم 50 جم (0.05 كجم) ： إذا تم استخدام 150 ملغ من أوكساليبلاتين عن طريق الوريد في جميع أنحاء الجسم، فإن الحساب التقريبي سيؤدي إلى حد أقصى قدره 0.125 ملغ في أنسجة الورم، وسيتم توزيع الباقي في الأنسجة الأخرى أو مجرى الدم في جميع أنحاء الجسم. إذا تم استخدام العلاج التدخلي، استخدم 1/10 من الجرعة، أي 15 ملغ من أوكساليبلاتين للإعطاء الموضعي عن طريق القسطرة داخل الشرايين. وفقًا للمبدأ المذكور أعلاه، إذا يتم فقدان ثلثي جرعة الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية مع تدفق الدم، بينما يبقى ثلثي الجرعة في أنسجة الورم لفترة طويلة.

　　العلاج بالتجميد(cryoablation， CRA)

　　يعد العلاج بالتجميد العلاج الموضعي ولكنه مختلفة عن علاجات الاجتثاث الأخرى. لا يمكن العلاج بالتجميد اجتثاث أنسجة السرطان الأصلية فقط، بل يمكن أن يحفز المناعة الجهازية المضادة للسرطان لإزالة الآفات المتبقة والمنتقلة، مما قلل أو منع الانتكاسة. ومن الناحية النظرية، فإنه يمكن إطالة عمر المريض.

　　تظهر الدراسات التجريبية، ينتج الجسم أجسامًا مضادة للورم بعد العلاج بالتدجميد. تجميد الأورام الأولية يحد من نمو الورم الثانوي وانتشار الأورام التجريبية المجمدة، الآفات المتبقية محاطة بتكوين تحبيب تفاعلي، وشعيرات دموية جديدة، وغنية بالخلايا الليمفاوية المتسللة للورم(TIL)، وخلايا البلازما، والخلايا الوحيدة، والبلاعم. يتكون هذا النسيج الحبيبي من تفاعل انسجة مضاد للسرطان وله خصائص مناعية مضادة للورم.

　　قد تكون الاستجابة المناعية المعززة بعد العلاج بالتجميد للورم ناجمة عن ： (1) استفزاز مستضد الورم والتعرض له. تظهر التغيرات النوعية والكمية في مستضدات سطح الخلية بما في ذلك زيادة تركيز بروتينات غشاء سطح الخلية، (2) إنتاج مستضد السامة للخلايا المضادة للورم، (3) حفز مناعة الخلايا التائية السامة للخلايا.

　　منذ عام 1980، كانت هناك تقارير عن استجابات مناعية بعد العلاج بالتبريد لسرطان البروستاتا، وسرطان الفم، وسرطان المستقيم، وسرطان الثدي. من التقارير يوجد تبديد الآفات النقيلية بعد العلاج بالتبريد لسرطان البروستاتا. يمكن منع انتقال ورم خبيث من سرطان الرئة بعد العلاج بالتجميد. وتظهر ظواهر مماثلة في سرطان الكبد النقيلي وسرطان الجلد الخبيث. أعلن الأخبار عن 8 حالات لمرضى سرطان الثدي في المرحلة الرابعة. بعد الخضوع لعلاج التجميد للورم الأصلي، اختفى ورم خبيث بعيد (بما في ذلك العقد الليمفاوية الإقليمية، ورم خبيث في الثدي المقابل وانصباب جنبي) في 2 من الحالات الثماني.

　　أعلن تاناكا أنه بعد تلقي 10 حالات من سرطان الجلد العلاج بالتبريد، نجت 4 حالات (المراحل من الأولى إلى الرابعة) لفترة طويلة دون تكرار أو انتقال، كما نجت حالتان لأكثر من 20 عامًا. هناك مريضة تبلغ من العمر 76 عامًا، مصابة بسرطان الجلد في المرحلة الثالثة في الحنك. وبعد عام واحد لعلاج التجميد، اختفت البقع السوداء المتبقية على الحنك والبلعوم تلقائيًا الواحدة تلو الأخرى. وبعد ثلاثة عشر شهرًا، تم إجراء تشريح للعقدة الليمفاوية في الرقبة، ولا يوجد الانتقال.

　　العلاج بالتبريد يمكن أن يطيل العمر لمرضى سرطان الكبد. أعلن الأخبار أن معدل البقاء على قيد الحياة ل235 حالة من مرضى يعانون من سرطان الخلايا الكبدية بلغ إلى78.4%、54.1%、39.8％ لمدة سنة وثلاث سنوات وخمس سنوات. نستخدم  العلاج بالتبريد عن طريق الجلد للمرضى الذين يعانون من سرطان الكبد الأصلي أو الثانوي، ومعدل البقاء على قيد الحياة أعلى بكثير من العلاج الكيميائي العام. بعض المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد العملاق قد نجوا خاليين من المرض لأكثر من 8 سنوات بعد العلاج بالتبريد.

　　يعتمد علاج سرطان البنكرياس المتقدم حاليًا بشكل أساسي على العلاج الكيميائي و العلاج الإشعاعي، ومعدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد هو 10-20٪ فقط. نستخدم العلاج بالتبريد بالإضافة إلى زرع بذور اليود 125 لعلاج 49 حالة من سرطان البنكرياس المتقدم، وكان متوسط مدة البقاء على قيد الحياة 16 شهرًا، وكانت معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 6 و12 و24 و36 شهرًا تبلغ إلى 95% و63% و %23 و9.5% على التوالي. 8 حالات نجت لأكثر من 24 شهراً، وحالة واحدة نجت لمدة 4 سنوات دون مرض.

　　بمجرد فقدان فرصة إجراء عملية جراحية لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، يكون معدل البقاء على قيد الحياة سيئًا. قمنا بتطبيق العلاج بالتبريد عن طريق الجلد الموجه بالتصوير المقطعي المحوسب على 1120 حالة، تلقى 840 منهم متابعة، وكان معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات 23%.

　　الجدول 7： معدلات البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من سرطان الكبد وسرطان البنكرياس وسرطان الرئة بعد العلاج بالتبريد

　　HCC： سرطان الخلايا الكبدية؛ NSCLC： سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة

　　العلاج بالتبريد يمكن أن يطيل فترة بقاء المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم. تظهر تقارير عن 52 حالة من سرطان الثدي غير القابل للاستئصال تم علاجها بالعلاج بالتبريد، مع معدلات بقاء على قيد الحياة لمدة 3 و5 سنوات تبلغ 40%. وفي الفترة ما بين يوليو 2001 وديسمبر 2005، أجرينا العلاج بالتبريد عن طريق الجلد على 42 حالة من حالات سرطان الثدي المتقدم. وكانت معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة  1و2 و3 و4 سنوات تبلغ 72٪، 64٪، 53.5٪، و 45.5٪ على التوالي. هناك حالة لمريضة تعاني من تكرار الإصابة بسرطان الثدي بعد العملية الجراحية وكان مصحوباً بانتشار ورم خبيث في العمود الفقري وتسبب في شلل سفلي في الأطراف السفلية وتم إعطاؤها العلاج بالتبريد للآفات الورمية في الثدي وبعد شهر اختفى الشلل النصفي وقد تم علاج المريضة عاش لمدة 4 سنوات و 7 أشهر. لذلك تم إثبات توليد مناعة مضادة للأورام بعد العلاج بالتبريد لأورام العظام والأنسجة الرخوة الخبيثة.

　　التلخيص： نموذج علاج الورم "3C+P "

　　بالنسبة للمرضى الذين يعانون من أورام تقدمية، وخاصة أولئك الذين تلقوا علاجات تقليدية مثل العلاج الكيميائي، وسواء "الأدوية التقليدية" أو "الأدوية الجديدة"، لا يمكن أن يطيل فترة بقاء المريض على قيد الحياة بشكل فعال. يعتبر العلاج المناعي هو العلاج الرئيسي الرابع للأورام. فإنه طرق كثيرة ويمكن أن يؤدي خلايا السرطان إلى حالة النوم مما جعل المرضى يعيش بدون المرض أو مع المرض. يعد علاج التجميد علاج الاستئصال الرئسي، يمكن تطبيقه في العملية وتطبيق عبر الجلد تحت توجيه معدات التصوير. إن علاج التجميد لا يمكن استئصال الورم الموضعي فقط، بل يمكن حفز المناعة الجهازية المضادة للورم أيضا لتهيئة الظروف للبقاء على المدى الطويل. يعتبر العلاج التدخلي الأوعية الدموية علاج موضعي قليل الآثار الجانبية. وكذلك يوجد الميزات المتمثلة في العلاج الكيميائي الموضعي وانسداد الأوعية الدموية الدقيقة، يمكن استخدامه لإزالة بؤرة الورم الصغيرة كإحدى وسائل القضاء على الأورام بشكل أكبر أو تقليل عبء الورم بناءً على العلاج بالتبريد.

　　نجمع بين 3 طرق： العلاج بالتبريد (زرع البذور) (CSA)، والعلاج التدخلي الأوعية الدموية الدقيقة (CMI)، والعلاج المناعي المشترك (CIC)، لتطبيق حسب حالة المرضى الفردية (P)، قيام بتشكيل نموذج العلاج "3C+P ". نطبق نموذج علاج مزيج من العلاج الموضعي والعلاج الجهازي ، بمثابة استراتيجية مهمة لعلاج الأورام المتقدمة والسماح للمرضى بالبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل.

　　الصورة 2： نموذج علاج السرطان

　　"3C+P"